Contexte

Les thérapies antirétrovirales (ARTs) ne permettent pas d'éliminer les cellules latentes infectées par le VIH car elles ne produisent pas de virus. Il est reconnu que l'éradication du réservoir du VIH-1 nécessite l'activation des cellules infectées latentes (phase "Shock" ou "kick") afin qu'elles puissent être tuées par le virus, par des effecteurs immunitaires comme les T-CD8 (Phase "Kill") ou par l'ART. C'est l’approche "shock-and-kill". Les molécules permettant de lever la latence des cellules réservoirs sont des LRAs pour "latency reversing agents". La plupart des LRAs développés actuellement visent des protéines cellulaires telles que les histone-déacétylases (HDAC), la protéine kinase C (PKC), les méthyl transférases ou le facteur d'élongation de transcription P-TEFb. Bien que ces LRAs, surtout lorsqu'elles sont utilisées en combinaison, puissent activer la production virale dans des lignées cellulaires ou des cellules primaires hébergeant des virus latents, aucune d'entre elles n'a jusqu'ici démontré un effet significatif sur la taille du réservoir viral chez les patients. De plus, du fait de leur action non spécifique, ces LRAs (inhibiteurs des HDAC et activateurs de la PKC en particulier) présentent une toxicité pour certains types cellulaires, inhibant en particulier la fonction cytolytique des T-CD8. Jusqu'à présent, seuls des médicaments bien caractérisés et validés pour d'autres interventions thérapeutiques (médicaments anticancéreux le plus souvent) ont été testés en tant que LRAs et le potentiel d'optimisation des stratégies de levée de latence est dont encore très important.

Bénéfices

Nous proposons ici une approche originale pour générer une nouvelle classe de LRAs. Au lieu de cibler les protéines cellulaires pouvant induire des effets secondaires, nous ciblons une protéine virale.

Applications

Infection à VIH-1